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[名人健康]

活性分子篩選技術的最新發展

陳燕春          于 July 06, 2007 at 10:15:50:
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Lexicon Genetics Inc.公司宣稱,其研究人員已將一半以上的老鼠基因體改變,用在人類藥物的開發上,更在老鼠功能性基因體計畫(OminiBank®)立下重要的里程碑。將OminiBank®中的 177,000 個基因剔除老鼠胚胎幹細胞系,與數千個任選的全長老鼠基因比對,可涵蓋其中 51.3%。因老鼠與人類基因的高度相似度,所以這些基因剔除老鼠得用以揭開人類基因體的資訊,並藉以開發新藥;在 OminiBank®中某些基因剔除的基因或許與治療蛋白質本身即相關,可大大加速新藥的開發。

從基因到藥物是一冗長而具挑戰的的過程,利用生物的高效率篩選,可在進行昂貴的臨床試驗之前,獲得一些候選藥物。細胞及動物模式通常以低效率篩選方式進行,但卻可針對疾病的機制來篩選藥物。某些生物,如酵母菌、線蟲、果蠅,非常適合用在研究基因序列與基因功能的相關性上,微生物則是測試抗生素與抗感染藥物最適合的模式,而老鼠,特別是基因轉殖鼠,則特別適合在癌症及心血管疾病等複雜的人類疾病上。

Charles River Laboratories, Inc. 正將基因轉殖鼠模式,擴增到某些特殊疾病的動物模式中, Sangamo BioSciences, Inc.擁有一基因調控的技術,藉由 zinc finger DNA 鍵結蛋白質轉譯因子去辨識及控制基因表達,Charles River Laboratories, Inc.最近與 Sangamo BioSciences, Inc.的合作,集中在基因轉殖鼠的模式建立上。第二項合作案,是與Advanced Cell Technology Inc.共同研發糖尿病和心血管疾病的選殖老鼠模式。另外也和 Genetic Models, Inc.簽訂協議,該公司擁有糖尿病、非糖尿病性肥胖、心臟病的老鼠模式。

一、基因轉殖與基因剔除老鼠

Daltagen, Inc.用基因剔除老鼠去定基因功能,已達商業化階段,該公司排除基因篩選與體外分析,直接將與人類相關的基因序列引導至哺乳動物模式,目的是在藥物篩選過程中,提早將標的在體內驗證。Daltagen 用正常生理去研究基因剔除老鼠的組織及器官系統,注意到因遺失基因造成的病理及異常行為。該公司從英國的 Edinburg大學得到gene-trap 技術,可鑑定分泌的蛋白質;當此技術應用到老鼠胚胎幹細胞,可產生胚胎幹細胞的缺陷,產生基因剔除老鼠;此 gene-trap 技術也可用在鑑定極罕表現的基因。

Daltagen 也開發基因植入(knock-in)老鼠、多重疾病的基因剔除老鼠、高表達的轉殖基因老鼠。

Lexicon Genetics 利用其技術,產出及分析基因剔除老鼠,找出醫藥開發過程中驗證過的基因剔除老鼠,目前為止已有好幾百個 Lexicon的基因剔除老鼠正在評估中。Lexicon積極發展癌症、心血管疾病、免疫失調、神經性疾病、糖尿病、肥胖等新藥的開發。

Bristol-Myers Squibb Co.是第一個使用 Lexicon’s Lex Vision™ 資料庫的公司,藉以找出癌症、心血管疾病、免疫失調、神經性疾病、糖尿病、肥胖的藥物標的。

二、動物篩選模式

人類基因體計畫,除了解出基因序列,各種開發模式也經由基因模式解出。Exelixis, Inc.著力於已建立模式的比較基因體上,這些生物能協助人體內複雜情況的了解,其生命週期較短、生物特性明確、維護費較合理,Exelixis 的脊椎動物功能地圖即連結基因與生物的關係。其分公司 Artemis Pharmaceuticals GmbH 與德國的 Max-Planck Institute of Developmental Biology 合作開發在數千萬斑馬魚上的基因篩選。科學家們尋找影響器官的突變,包括心臟、血管、骨骼、軟骨、神經與免疫系統。斑馬魚的某些特性使得它成為很引人注目的模式,其基因與人類的比較有相當高的保守度,因其胚胎的透明度能很容易觀察到器官的發展,而斑馬魚比起老鼠既便宜又容易處理,且其基因已被 Sanger Center 定序。Exelixis 主要著重點在基因功能上,將化合物放到動物模式,如原蟲、果蠅、酵母菌上,觀察其表現型與生理影響。模式動物的全基因體可篩選其突變,例如對某些化合物抗性,這些篩選方法可用來設計去鑑定分子標的,特別是機制未被完全明瞭的時候,也由於每一模式各有利弊,藉著多重模式的比較,可以篩選較適合的模式。

在德國除了 Artemis 外,其餘之 DeveloGen、Ingenium Pharmaceuticals、Mermaid Pharmaceuticals 等生技醫藥公司,也紛紛以高效率篩選技術作為篩選模式生物的技術平台。Artemis 公司專長在脊椎與哺乳動物模式系統與美國的 Exelixis,其專長在果蠅與原蟲,合併後約有五百人,可供應一系列的模式生物,從單細胞的酵母菌、哺乳動物細胞系,到各種生物,包括植物的阿拉伯芥、小蕃茄等。除了利用突變產生各種表現型,應用在某些與生化代謝路俓有關的疾病上,Artemis 和 Exelixis 還與波蘭的 AVI BioPhama合作,利用反義寡核 酸技術將某些特定基因關掉(knockdown),不僅可供發展治療藥物外,也開啟另一高效率基因篩選的路,目前已利用這項技術生產許多基因剔除的模式生物。與 Max-Planck Institute of Developmental Biology 的合作,則是利用其斑馬魚的研究,找出脊椎動物心臟功能,硬骨骼、軟骨、血管、神經系統形成的重要基因,也因其與各生技醫藥廠共同參與藥物開發與驗證的經驗,Artemis/Exelixis 也發展自己的藥物開發工作。從果蠅已選殖出60個血管新生相關基因,斑馬魚有超過750個血管新生相關突變種,很有機會藉由進一步篩選得到抗腫瘤藥物。

DeveloGen 以整合種屬之間功能性基因體為技術平台,藉以發展體內及體外分析技術,與 HepaVec 合併後,擁有基因轉移技術,便開始以基因為基礎治療方向,主要目標針對糖尿病、肥胖等。Ingenium Pharmaceuticals 的技術平台為老鼠基因的繁殖,已建立與疾病相關的老鼠模式,稱之 INGENtypes® ,並宣稱創造了全世界最大的疾病相關基因表現型資料庫,並有足以涵蓋老鼠基因體的突變。Mermaid Pharmaceuticals 的技術平台為脊椎動物的高效率分析技術,包括 EZtransgeneSCREEN、EZknockoutSCREEN、EZhitSCREEN 等三項技術。

三、細胞分析篩選模式

細胞篩選模式可有效率的改變動物模式,Geron Corp.致力於供應各種細胞給醫藥公司當成篩選模式,藉多能性的幹細胞(pluripotent stem cell)及端粒 (telomerase)技術,生產人類細胞以供大量藥物篩選之用。從人類胚胎幹細胞(hESCs;human embryonic stem cell)或人類胚胎生殖細胞(hEGCs;human embryonic germ cell)可製造出大量且均一的人類細胞,如肝、心、神經細胞,供藥廠使用;除此之外,也發展端粒 相關的不死亡初級細胞系供藥物篩選之用。Geron致力於從 hESCs 生產成熟、具功能的肝細胞,因為藥物的活性及有效性均仰賴肝的活化,且在知道活性之前,也須知道化合物的代謝與毒性特性,老鼠模式的模擬較巨觀,新鮮的肝細胞有限,而且存在個體間差異,基於 microsome的細胞分析無法模擬實際肝細胞的狀況。

Sugen Inc.則著重在訊號傳遞路徑上,特別是細胞內接受器及下游的訊號分子,如激(kinase)、磷酸 (phosphatase)。除了利用細胞分析模式開發蛋白質激 抑制劑外,SU5416 為其新近發展的血管新生抑制劑具治療惡性直腸癌的潛力,正進行臨床試驗中。

資料來源:Genetic Engineering News 21(15), 1, 2001; Genetic Engineering News 21(16), 21,
2001/工研院生醫中心/工研院經資中心 ITIS 計畫整理



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